開場白：

      首先我認(rèn)為BE研究是一個(gè)藥學(xué)問題，盡管BE是在人體內(nèi)完成的，但它強(qiáng)調(diào)藥物劑量和藥物濃度之間的關(guān)系，它本身不涉及到藥物的療效和藥物的副作用。BE研究中針對(duì)療效和副作用觀察與記錄，實(shí)際上跟我們藥物的BE研究本身沒有關(guān)系，只是因?yàn)榕R床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的收集有利于藥物與人體相互作用的大數(shù)據(jù)評(píng)估，但我們重點(diǎn)關(guān)注的依然是藥物劑量和濃度之間的關(guān)系。

因此，BE研究說到底是一個(gè)非常簡單的藥學(xué)問題，是把人胃腸道作為一個(gè)屏障，口服給藥，主要考察參比和受試制劑口服從胃腸道進(jìn)入到大循環(huán)后的濃度是否具有一致性。有了這個(gè)基礎(chǔ)之后，那么如何來篩選這個(gè)人，要不要做基因檢測(cè)？有沒有人種差異？等等這些問題，我想就迎刃而解了。因?yàn)槿俗鰹橐粋€(gè)生物屏障來說它實(shí)際上就是一桿秤，來稱量這兩個(gè)制劑是不是一樣的。如果使用一桿秤發(fā)現(xiàn)它們是一樣的，那么拿到另外一桿稱上去稱的時(shí)候呢，多數(shù)情況下也會(huì)一樣；所以說對(duì)于人種差異，對(duì)于要不要進(jìn)行基因篩查呀等等這些，從BE研究來看的話就沒有必要了，這是一般情況。

BE不需要考慮哪個(gè)好哪個(gè)壞，BE不要考慮參比制劑比受試制劑好，還是受試制劑比參比制劑好，這個(gè)問題它不能回答，它只回答參比制劑和受試制劑兩個(gè)是不是一樣好。

問題1：想了解一下針對(duì)不同品種預(yù)BE開展的必要性以及如何通過預(yù)BE結(jié)果確定正式BE的例數(shù)；

一般情況為了提高正式BE成功率，仿制藥的研究都應(yīng)進(jìn)行BE預(yù)試驗(yàn)，特別是對(duì)于吸收快速的水溶性藥物、難溶性藥物和采用特殊制劑技術(shù)的藥物制劑，腸溶、包衣、緩控釋技術(shù)等等，采用這樣的技術(shù)以后，就更加需要進(jìn)行BE預(yù)試驗(yàn)。

我的觀點(diǎn)是原則上所有的仿制藥都應(yīng)該先進(jìn)行BE預(yù)試驗(yàn)，只有特殊的情況下才不需要進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，這種情況相對(duì)比較少。如果有拿到具體的評(píng)論的時(shí)候，我們來看我?guī)讉€(gè)例子，第一個(gè)品種我們來介紹一下卡托普利。 

卡托普利片：它是作為一個(gè)抗高血壓的藥物應(yīng)用非常廣，很老，它的吸收是非常快速的，也是一個(gè)易溶性藥物，在15分鐘之內(nèi)能夠溶出85%，一般認(rèn)為它不應(yīng)該出現(xiàn)BE的問題，很多人認(rèn)為這個(gè)品種可以采取不做BE預(yù)試驗(yàn)，直接進(jìn)行正式BE。那么實(shí)際上的情況呢，這樣是不可以的。因?yàn)檫@個(gè)藥物的吸收太快速了，制劑的硬度、崩解情況都會(huì)明顯的影響它的吸收，而溶出度由于很難區(qū)分差異，也顯得就不重要，根據(jù)我們前面做過的的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)藥物需要做BE預(yù)試驗(yàn)。

預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，我們做的制劑與參比制劑相比是太快了，并沒有得到一個(gè)等效性的結(jié)果，我們通過對(duì)硬度硬度、崩解度、壓片壓力等方面的調(diào)節(jié)，沒有進(jìn)行第二次預(yù)BE，直接進(jìn)行了正式BE，現(xiàn)在結(jié)果顯示它們是等效的，這是一個(gè)快速吸收的藥物，片劑硬度、壓片壓力崩解度對(duì)BE的影響例子。

快速吸收的藥物我們通常以常規(guī)的溶出度的方法來評(píng)估的話，難以發(fā)現(xiàn)原研制劑和自制制劑之間的差異。這很容易讓我們認(rèn)為它與參比制劑是一致的，直接開展正式試驗(yàn)。實(shí)際上這有很高風(fēng)險(xiǎn)的，盡管它是水溶性的藥物也是BCS I類藥物，沒有吸收的問題，但是這類藥物依然還是非常難的。類似的快速吸收的藥物還有托法替布片等。

地爾硫卓：這是另外一個(gè)非常典型的快速吸收的I類藥物。那么這個(gè)藥物的話本身應(yīng)該沒有吸收問題，但是這個(gè)品種在原研藥物制備的過程中使用了蠟質(zhì)骨架材料。蠟質(zhì)骨架的作用是減緩這個(gè)藥物的吸收，也就是說按照這個(gè)藥物本身的需求來看的話，不會(huì)出現(xiàn)吸收的問題。但是原研制劑考慮藥物作用機(jī)制的特殊性，非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑在吸收過程中對(duì)血壓的降低作用非常直接，而且與濃度密切相關(guān)，在這個(gè)過程中減緩非常好吸收藥物的吸收速度是有利減少低血壓副作用的。如果這個(gè)產(chǎn)品，只認(rèn)識(shí)到快速吸收、快速溶出是I類藥物，那么這個(gè)角度來看的話，這個(gè)藥的制劑非常容易失敗，所以說這類藥物同樣是需要進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)的。

其次是對(duì)于難溶性的藥物，由于API的粒徑、晶型。API從制劑之間、制劑與輔料之間的相互作用都可能影響藥物從制劑中出來的速度，從而影響這個(gè)藥物的吸收速度，所以說這個(gè)預(yù)試驗(yàn)肯定是需要開展的。

特殊的藥物制劑比如說采用了腸溶、緩釋等等，仿制藥研究中BE預(yù)試驗(yàn)是應(yīng)該跟隨制劑處方工藝改進(jìn)而不斷的介入其中，不是說做好了然后進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，準(zhǔn)備開展正式試驗(yàn)，實(shí)際上很早就介入到預(yù)試驗(yàn)，為制劑研究指明方向，這樣可以在藥學(xué)研究中非常簡潔、目標(biāo)明確了，我們的做法就是這樣做的。

問題2 ：人種差異對(duì)判定生物等效的影響；（一般情況下，人體吸收器官作為生物屏障，用來考察兩種藥物通過屏障后是否具有相同的濃度，這個(gè)屏障是什么基因型是無所謂的，但特殊情況就不同了）

通常情況下是不需要考慮人種，不需要考慮代謝酶的。但是一些特殊的藥物是需要考慮代謝酶的。所以代謝酶有時(shí)候需要有時(shí)候不需要考慮，什么時(shí)候需要呢？我這里想舉一個(gè)例子，尼麥角林膠囊。尼麥角林膠囊：我們完成這個(gè)品種應(yīng)該至少有十年左右的時(shí)間，這個(gè)品種是我們第一個(gè)提出使用非明確具有活性的代謝產(chǎn)物作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，來進(jìn)行BE研究并獲得批準(zhǔn)的。

尼麥角林膠囊在臨床的作用是改善腦功能的，主要是改善腦對(duì)氧的利用能力，從而能夠改善老年性癡呆的一個(gè)藥，就是吃了可以讓人變聰明，或者是慢一點(diǎn)變蠢的藥物。在體內(nèi)第一步代謝的產(chǎn)物是10-甲氧基-6-甲基麥角林-8，β-甲醇（MD1）。有活性，進(jìn)一步代謝為10-甲氧基-1，6-甲基麥角林-8，β-甲醇（1-MMD1），第二個(gè)代謝產(chǎn)物是否有活性目前不是很清楚；在西方國家，采用的生物等效性的評(píng)價(jià)指標(biāo)都是采用第一個(gè)代謝產(chǎn)物。

   我們是第一個(gè)使用MMD1的這個(gè)代謝產(chǎn)物來進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)的，那么這個(gè)品種就可能選在基因型問題。因?yàn)橹袊撕臀鞣饺藢?duì)于第一個(gè)代謝產(chǎn)物的酶的體內(nèi)分布是不一樣的，它們第一步從尼麥角林代謝為MD1的速度是非?？斓?，進(jìn)一步代謝速度很慢，所以它們MD1濃度高，中國人的情況不同，中國人從MD1到MMD1也是很快的，MMD1的濃度較高。當(dāng)然快代謝和慢代謝在西方人和中國人之中的分布是不一樣的，西方人多數(shù)是MD1濃度高，少部分MMD1濃度的高，就是MD1低，中國人剛好相反?？齑x的產(chǎn)物作為指標(biāo)很敏感，而慢代謝者這個(gè)指標(biāo)就變得遲鈍，這個(gè)遲鈍的指標(biāo)很容易將不等效的藥物做成等效。

所以酶或者是人種的差異，在一些特殊的藥物中它是有影響的，只是一般情況下不會(huì)有影響，所以很多的時(shí)候不用去考慮它。人種、人群的選擇的時(shí)候還有一些特殊情況，比如說一些藥物在酸里面很好溶解的，如果我們選擇年輕人，空腹的時(shí)候由于年輕人的胃酸分泌充分而足夠的，溶解藥物很容易等效。假如使用老年人胃酸分泌不足，制劑如果粒徑有差別，放到相對(duì)高的pH里面，這時(shí)空腹就會(huì)分出兩個(gè)制劑之間的差異，而導(dǎo)致兩個(gè)制劑在年輕人里面等效在老年人里面不等效，所有人群實(shí)際上對(duì)BE研究也是有影響的。關(guān)于人群的選擇、基因篩分型、種族差異等等。要根據(jù)具體的品種來看，它們是不一樣的。所以我們選的時(shí)候是有這樣一種偏好的話，那么就一定給一個(gè)充分的理由。

   還有類似的情況，就是同種制劑同一人群，采取不同的方法，有時(shí)候可以等效有時(shí)候可會(huì)掩蓋它的等效。比如說有些藥物它有溶解度的飽和性，現(xiàn)在大家遇到一個(gè)常見的藥物就是西那卡塞。這個(gè)藥如果用低劑量的時(shí)候不等效，可提高劑量就有可能等效，因?yàn)檫@個(gè)藥物在體內(nèi)的過程不是一個(gè)線性的關(guān)系。提高劑量的時(shí)候，很可能使得原本差別被掩蓋，從而就讓它們變成等效了，這也是為什么我們?cè)谧?/span>BE的時(shí)候，很多藥物宜選擇低劑量，不選用高劑量的原因。

問題3：.不同緩控釋機(jī)理的仿制藥做到生物等效需要注意哪些點(diǎn)

   我想這里問題是所指的內(nèi)容，應(yīng)該是同種劑型，比如說一個(gè)片劑與另一個(gè)片劑，這個(gè)片劑如果是腸溶片，可能是一個(gè)整片劑被包裹成腸溶，也可以是腸溶的小丸壓成的片，這兩個(gè)釋放的機(jī)制是不相同的。這種情況實(shí)際上是非常難以做等效的，特別是對(duì)于吸收不滯后的藥物，更難做等效的。所以通常在這種情況下，我們要盡量的避免去搶去拼，就是說試圖不通過改變制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)這種方式，而直接想通過調(diào)整投機(jī)取巧的方式來做到生物等效，這種成功率太低。

   完成過的例子，第一個(gè)就是硝苯地平腸溶片和硝苯地平緩釋膠囊。規(guī)格20mg，一個(gè)德國生產(chǎn)一個(gè)英國生產(chǎn)。在體外它們的溶出是完全不具有相似性，因?yàn)橐粋€(gè)是腸溶，一個(gè)是緩釋，但是這兩個(gè)藥物在體內(nèi)能夠表現(xiàn)出來是相等的，它們是生物等效的，那么實(shí)際上這種情況真正能夠成功的案例是非常少。我們還經(jīng)歷過二甲雙胍緩釋片和緩釋膠囊、度洛西汀緩釋片和緩釋膠囊，事實(shí)上證明就算空腹做等效，餐后也都沒有成功。。

問題4.高變異的藥物如何確定BE試驗(yàn)的例數(shù)

高變異藥物一般是指個(gè)體內(nèi)變異超過百分之三十的藥物，這種個(gè)體內(nèi)變異可以是這個(gè)人本身就發(fā)生了改變（比如這個(gè)人這個(gè)周期和下一個(gè)周期之間的狀態(tài)發(fā)生了改變）或者是這個(gè)藥物在體內(nèi)的過程的環(huán)境具有隨機(jī)性（如消化道里就存在代謝，酶分布水平容易受到這個(gè)環(huán)境的影響和狀態(tài)的影響，飲食的影響）導(dǎo)致這個(gè)星期和下個(gè)星期就不是同一個(gè)人了。個(gè)體內(nèi)變異，實(shí)際上還包括另外一個(gè)部分，就是這個(gè)制劑的兩片或者是兩個(gè)膠囊之間的差別。因?yàn)?/span>BE試驗(yàn)的時(shí)候這個(gè)膠囊它是唯一性的。下一次吃另外一個(gè)周期的時(shí)候，我們是等同視為這個(gè)膠囊跟那個(gè)膠囊是一致的。但是兩個(gè)膠囊實(shí)際上可能就不一樣，這個(gè)時(shí)候也會(huì)導(dǎo)致個(gè)體內(nèi)的變異加大。

個(gè)體內(nèi)變異如果變大的話，就會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果判斷，前面說過BE就是把人當(dāng)做一個(gè)生物屏障。衡量兩個(gè)制劑之間透過這個(gè)屏障以后到達(dá)另外一個(gè)方向濃度的差別。首先就必須確定這個(gè)屏障在吃這個(gè)參比制劑的時(shí)候是這個(gè)屏障，吃受試制劑的時(shí)候，還是這個(gè)屏障。如果出現(xiàn)了這個(gè)屏障在兩個(gè)周期之間變了，對(duì)于參比制劑和受試制劑來說它們就遇到的是不同的屏障，如果說不等效，那就顯得不公平。為了避免這種情況發(fā)生，就是要先將個(gè)體內(nèi)變異的情況，先把它測(cè)定出來。

通常的做法就是采用三周期的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，就是讓這個(gè)人在兩個(gè)周期都吃參比制劑，然后剩下那個(gè)周期的才吃受試制劑，先看看參比制劑之間本身變化有多大，如果變化很大了，那么就應(yīng)該把大的部分扣除，之后再將受試制劑與參比制劑進(jìn)行比對(duì)，才能顯得公平。

采用三交叉的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)就是先把個(gè)體內(nèi)的變異因素考慮進(jìn)去，加到生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)里面去，使這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)變寬。

高變異藥物BE藥物設(shè)計(jì)的時(shí)候有一個(gè)地方要注意。就是變異處于約百分之三十上下的的時(shí)候，通常不要采用三周期重復(fù)設(shè)計(jì)來做。半重復(fù)設(shè)計(jì)，參比制劑是重復(fù)。因?yàn)槿绻@得的數(shù)據(jù)最后沒有達(dá)到這個(gè)高變異的臨界值情況下，是不允許放大判定范圍的。

問題5：為何有的藥物需要做四周期

   這是針對(duì)窄治療窗藥物制訂的必需的一種試驗(yàn)方法。窄治療窗藥物是指藥物進(jìn)入體內(nèi)以后很容易超過有效的范圍，而達(dá)到最低中毒濃度。那么這個(gè)范圍窄，就是治療窗窄，這類藥物要求不同，我們一般的制劑，通常要求是百分之八十到百分之一百二十五這個(gè)參數(shù)的范圍。它基本含義如Cmax，是受試制劑的Cmax的均值落在參比制劑Cmax均值的80%到百分之125%之間的可能性大于90%。

對(duì)于AUC來說也是同樣的意義，窄治療窗來說，這個(gè)范圍就變得更窄，中國的藥典有明確的規(guī)定，這個(gè)范圍從90.00%到111.11%。

所以說，對(duì)于窄治療窗來說，對(duì)于處方工藝的要求就會(huì)更嚴(yán)格。因?yàn)檫@個(gè)時(shí)候AUC的可變范圍就比原來縮小了1倍，縮小到原來的百分之五十。

   窄治療窗還有一個(gè)要求，就是片與片間必須穩(wěn)定，因?yàn)橐黄土硗庖黄g如果不穩(wěn)定的話，在臨床同樣會(huì)導(dǎo)致安全性或者是有效性的問題。片與片之間的差別，就需要比較參比制劑和受試制劑在人群中的個(gè)體內(nèi)變異的大小，也就是要計(jì)算參比制劑個(gè)體內(nèi)的變異和受試制劑個(gè)體內(nèi)變異的比值，這個(gè)比值通常要求不得大于2.5。所以參比制劑做兩周期，受試制劑也做兩周期，把這兩個(gè)的兩周期分別計(jì)算個(gè)體內(nèi)變異。然后將這兩個(gè)個(gè)體內(nèi)的變異進(jìn)行比較。直接算比值，不能大于2.5，如果大于這個(gè)數(shù)值，由于人群一樣，說明受試制劑的變化、片與片的差別比參比制劑大，也不能通過。

   四周期的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本的操作模式，同樣可以用于高變異藥物，用于拓寬比例標(biāo)化平均生物等效性這個(gè)方式來拓寬BE評(píng)估范圍的。這個(gè)與做三交叉試驗(yàn)是一樣的，這里就不展開講了，對(duì)于窄治療窗的藥物來說四周期就變的必須了。這是fda和中國結(jié)合的，歐盟把這個(gè)范圍放窄了，并沒有要求四周期。是根據(jù)個(gè)體內(nèi)的變異的大小，首先是個(gè)體內(nèi)變異的比值應(yīng)該不能大于2.5。又根據(jù)個(gè)體內(nèi)變異的大小，是指的參比制劑的大小來調(diào)整BE等效的范圍。其中最寬不得大于80%到125%，這是對(duì)于變異比較大的藥物，比如說利伐沙班、抗凝血藥物的最傳統(tǒng)的法華林，都是如此。

   對(duì)于藥物本身的變異更小的藥物，那么就要求最寬不得大于90.00%到111.11%。比如說卡馬西平，由于個(gè)體內(nèi)變異的小，甚至要求最后比90.00%到111.11%還要窄，不能超過那個(gè)范圍才能判定為合格。這是四周期實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及四周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。

問題6.講解對(duì)比中美歐BE對(duì)于餐前餐后試驗(yàn)的要求

這里面說跟這個(gè)餐前餐后有關(guān)系的，主要在幾個(gè)方面，第一就是關(guān)于什么時(shí)候做餐前、什么時(shí)候做餐后的這個(gè)問題，一般的做法，如果這個(gè)藥物明確指出是空腹才可以使用，原則上就進(jìn)行空腹使用。如果藥物要求是餐后才能給藥，那么就要求餐后和空腹都要試驗(yàn)?？崭乖囼?yàn)是一個(gè)常用的試驗(yàn)，除非證明空腹給藥有安全性問題或倫理不許可。

餐前餐后實(shí)驗(yàn)有關(guān)的另外一個(gè)事情，就是關(guān)于這個(gè)餐吃什么的問題。中國的這個(gè)餐后高脂早餐實(shí)驗(yàn)幾乎是照搬FDA的指導(dǎo)原則來的。指導(dǎo)原則里面對(duì)熱量的要求也是參考FDA來的。實(shí)際上中國人和西方人的飲食習(xí)慣不一樣，以及基礎(chǔ)代謝的時(shí)候需要的能量也不相同，消化系統(tǒng)本身有內(nèi)部差異比如阿爾法糖苷酶的表達(dá)水平也是不一樣的。在這種情況下，嚴(yán)格按照西方的標(biāo)準(zhǔn)來照搬中國的標(biāo)準(zhǔn)餐是不可行的。因?yàn)槲鞣降倪@個(gè)餐所含的熱量高，這個(gè)食物的總量不會(huì)特別大，實(shí)際上也挺大的，這一個(gè)大的食物量中國人是吃不完的，特別是女生。所以說導(dǎo)致人吃了飯以后就嘔吐，這實(shí)際上對(duì)這個(gè)試驗(yàn)的影響是非常大的。

關(guān)于餐后試驗(yàn)中的餐，我們要看它的本質(zhì)，目的是干什么的，它是要考察我們中國人以后吃這個(gè)藥，如果飯后再吃，會(huì)是什么樣子。所以說應(yīng)該考慮的是跟中國人平時(shí)吃的那種食物種類和正常的量的情況下，來給餐。不需要照搬西方的，也不需要完全照搬FDA公布的指導(dǎo)原則。要根據(jù)這個(gè)志愿者的情況，甚至根據(jù)湖南地區(qū)、江蘇地區(qū)、北京地區(qū)的人的飲食習(xí)慣來對(duì)這個(gè)餐進(jìn)行調(diào)整。這是與食物影響的問題是第二個(gè)方面。

第三個(gè)與食物有關(guān)的問題是，一些特殊食物、特殊飲料。比如美國的FDA指導(dǎo)原則，說要是跟葡萄柚汁吃了以后，才能比較生物等效性，或者是把膠囊打開以后放到什么飲料里面吃，然后在做生物等效性。實(shí)際上這些東西是他們的飲食習(xí)慣，不是中國的習(xí)慣。在中國上市的藥物不考慮把膠囊打開。在中國用白開水吃，不需要考慮葡萄柚汁這個(gè)種情況。

問題7.通常而言，最后一個(gè)點(diǎn)的血藥濃度至少在Cmax的多少以內(nèi)；AUC（o-t）至少要在AUC（o-無窮）的多少以內(nèi)，至少要做到多少個(gè)t1/2等

總結(jié)來說的話，這個(gè)問題就是取樣結(jié)束應(yīng)該在什么時(shí)間。這和前面有一個(gè)問題結(jié)合在一起了，那么BE研究就是生物等效性研究，這與藥動(dòng)學(xué)研究不一樣，它只關(guān)心藥物吸收環(huán)節(jié)中制劑之間的差異，進(jìn)入體內(nèi)變化與制劑沒有關(guān)系了。

BE研究的AUC最長不要超過七十二小時(shí)，七十二小時(shí)藥物已經(jīng)被排出去了，不存在吸收問題，吸收以后跟我們的制劑本身沒有關(guān)系，所以我們的最長取樣時(shí)間不要超過七十二小時(shí)。至于是不是需要取到三個(gè)半衰期，一般要求藥物取三個(gè)半衰期，這個(gè)是不需要考慮的。如果是七十二小時(shí)之內(nèi)的就考慮三個(gè)半衰期的問題。如果七十二小時(shí)還沒有到達(dá)三個(gè)半衰期，我們就到七十二小時(shí)結(jié)束就可以了。

問題8：我發(fā)現(xiàn)我們做的很多品種，雖然BE過了，但相關(guān)參數(shù)與參比說明書相去甚遠(yuǎn)。那我想應(yīng)該是有人種差異的。

首先，人種差異是有可能的。但是這更多的是因?yàn)槲覀兪?/span>BE研究所獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。和這個(gè)產(chǎn)品作為新藥過程進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究的這個(gè)參數(shù)的研究是不相同的。藥動(dòng)學(xué)研究的時(shí)候是需要獲得這個(gè)藥物吸收分布和消除的全過程的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。不只是考慮吸收環(huán)節(jié)，所以它在取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)上跟我們不一樣的。所以依據(jù)這一取樣點(diǎn)獲得藥動(dòng)學(xué)曲線可能存在差異，特別對(duì)于半衰期這個(gè)參數(shù)可能差別會(huì)很大。

Cmax，AUC，這種可能出現(xiàn)差異也是有可能的。Cmax你的取樣點(diǎn)的分布式跟它不一樣的，或者是你的AUC截取時(shí)間跟人家不一樣，那么所以導(dǎo)致了這個(gè)兩個(gè)參數(shù)的差異。你不需要過于關(guān)注它。我們藥動(dòng)學(xué)研究的時(shí)候才考慮參數(shù)的準(zhǔn)確性，BE就不考慮參數(shù)本身的絕對(duì)值的準(zhǔn)確性。主要是考慮參數(shù)與另外一個(gè)制劑的參數(shù)的一致性，需要關(guān)注是不是一樣好或者一樣壞。

問題9：什么前提下，BE實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不需要進(jìn)行交叉實(shí)驗(yàn)？ 

BE試驗(yàn)的核心就是比較，是比較兩個(gè)制劑在同一個(gè)屏障之后，它們?cè)谀沁吺遣皇且粯拥?。所以它最核心的?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)就是交叉，除非交叉不可行，如超長的半衰期藥物，如 硫酸羥氯喹、來福米特、特里氟烷等等半衰期幾十天，7個(gè)半衰期過了半年了，就不能使用常規(guī)的交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

問題10：內(nèi)源性試驗(yàn)設(shè)計(jì)

   內(nèi)源性試驗(yàn)設(shè)計(jì)比如說我們?nèi)』A(chǔ)值，我們做的重組人生長激素，皮下注射。是用于人生長激素缺乏的藥物。實(shí)際上這個(gè)藥物在做的時(shí)候，人也分泌生長激素。我們采用生長抑素。把人正常的生長激素抑制了，連續(xù)給藥。這個(gè)時(shí)候我們就可以直接跟正常的比較就可以了。

   第二個(gè)例子熊去氧膽酸：在體內(nèi)的有機(jī)組織的人體內(nèi)本身就有熊去氧膽酸，實(shí)際上做的時(shí)候，因?yàn)樾苋パ跄懰釠]有隨時(shí)間節(jié)律的變化使這個(gè)分泌發(fā)生明顯改變。所以說這個(gè)藥物你是需要測(cè)到它給藥前72小時(shí)的（每12h）熊去氧膽酸均值，用給藥的后總值減去均值即可。因?yàn)檫@個(gè)內(nèi)源性很穩(wěn)定，它的這個(gè)變化它這個(gè)變化很小，直接扣除基礎(chǔ)值就可以了。

 【編者注：下期推送DXY站友研究熊去氧膽酸BE情況的文章，敬請(qǐng)關(guān)注】

  如有些品種如免BE的輔酶Q10，含鉀的，比如說氯化鉀、葡萄糖酸鉀，這些都是我們?cè)瓉碜鲞^的這些內(nèi)源性的。還有含有鈣制劑的一些內(nèi)源性物質(zhì)這個(gè)就是補(bǔ)鈣的葡萄糖酸鈣鈣、碳酸鈣等這些。這些藥物它們?cè)隗w內(nèi)的濃度或者是它的排泄的量是有隨吸收量變化的，隨每一天生活的變化，它的量不同，這時(shí)候不能按統(tǒng)一基礎(chǔ)值扣除，需要按點(diǎn)點(diǎn)或者區(qū)域來扣除。具體品種我們具體討論。

問題11：略

問題12:達(dá)比加群酯膠囊：絕對(duì)生物利用度約為3至7％（低且變異大）膠囊（HPMC）,內(nèi)容物最高達(dá)75%的增加（易受影響）Cmax為給藥后1小時(shí)，餐后2小時(shí)（快速吸收）窄治療窗，四周期，重復(fù)設(shè)計(jì)（比較個(gè)體內(nèi)變異的大小）分析物：游離的達(dá)比加群，總達(dá)比加群（非結(jié)合型和達(dá)比加群葡糖醛酸苷完全堿性裂解后的結(jié)合型）

   達(dá)比加群酯，它的難度并不是BE設(shè)計(jì)，也不是四交叉窄治療窗重復(fù)設(shè)計(jì)。已經(jīng)備案的是正大天晴的40例四交叉。實(shí)際上就是把這個(gè)實(shí)驗(yàn)例數(shù)放得比較大，而且都是四周期。所以這個(gè)產(chǎn)品它能不能成功我不知道，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)非常大。

我這個(gè)上面所給的提供的這些信息都是這個(gè)藥物的說明書里面拿到的。它的絕對(duì)生物利用度非常低3%-7%。低不要緊，要緊的是他變異很大，從三到七，翻了一倍多。

   所以說這個(gè)藥物的處方、工藝處理方式、粒徑的大小，對(duì)吸收有明顯的差異。制劑難度大了，所以這是一個(gè)非常高風(fēng)險(xiǎn)，特別不容易等效。另外它使用的膠囊是膠囊，內(nèi)容物如果單獨(dú)給藥不使用膠囊的話，他的吸收增加可以達(dá)到最高75%。也就是說膠囊對(duì)吸收的影響非常大，膠囊又不是我們做的，也不是我們?cè)O(shè)計(jì)處方調(diào)整控制的。另外一個(gè)問題就是這個(gè)產(chǎn)品的Cmax空腹給藥一小時(shí)就到了，快速吸收的Cmax不容易通過BE。餐后才2小時(shí)，這個(gè)藥物BE試驗(yàn)是非常有難度的。

   每一個(gè)藥物具有不同的特點(diǎn)和性質(zhì)，每一種制劑都有其內(nèi)涵。仿制藥研究沒有太大的學(xué)術(shù)探索問題，BE研究大家把它簡化就好了，不要把它神秘化了，這個(gè)事情本身的操作相對(duì)簡單。只要我們CMC部分把制劑處方工藝做好了，藥學(xué)處方這塊做好了，BE這塊就變的很簡單。做好制劑才是真功夫。